La drogue vivante qui tue le cancer devient plus sûre avec un simple interrupteur

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Lorsqu’il s’agit de lutter contre le cancer, notre arme la plus puissante est aussi notre plus dangereuse.

Vous avez entendu parler de CAR-T: l’immunothérapie cellulaire extrait les cellules immunitaires d’un patient, amplifie ses capacités de recherche de tumeurs à l’aide de la thérapie génique, et insuffle les super-soldats au patient pour qu’il poursuive et déchire littéralement ses cibles . Depuis fin 2017, la FDA a approuvé le traitement CAR-T pour la leucémie et le lymphome, cancers infantiles mortels généralement impossibles à gérer avec une chimiothérapie classique ou une radiothérapie. Dans le domaine des traitements révolutionnaires, CAR-T convient parfaitement.

Mais il y a un problème grave.

Contrairement aux produits chimiques traditionnels, les cellules CAR-T sont des médicaments vivants qui prolifèrent davantage à l’intérieur du corps. Bien que ce soit un excellent moyen de reconstituer leurs troupes qui tuent le cancer, cela comporte une mise en garde mortelle voulant que les cellules deviennent complètement folles.

 Une fois libéré, il existe peu de moyens de contrôler leur activité. Dans certains cas, les gentils deviennent monstrueux, libérant des produits chimiques en cascade qui propulsent le corps dans une overdrive immunitaire. Laissé incontrôlé, le résultat est souvent fatal.

Cette semaine, une collaboration entre l’Hôpital universitaire de Würzburg en Allemagne et le Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New York a permis de trouver un moyen simple et fiable de freiner les freins CAR-T. Plutôt que d’agir sur les cellules CAR-T, l’antidote interrompt les actions en aval des cellules, les laissant dans un état de sommeil qui peut être réactivé.

Le médicament, appelé dasatinib, met essentiellement CAR-T en laisse, une force suffisante pour faire cesser les réactions immunitaires fugaces et meurtrières. Actuellement approuvé pour certains types de leucémie, le dasatinib est un médicament traditionnel ayant plus de 10 ans d’histoire et très familier au monde de l’oncologie.

«L’évaluation et la mise en œuvre du dasatinib en tant que médicament témoin en association avec l’immunothérapie aux cellules CAR-T devraient être réalisables et simples», ont écrit les auteurs. Les résultats ont été publiés dans Science Translational Medicine et correspondent à des conclusions indépendantes d’ une autre équipe .

Un cadran pour les cellules tueuses

Plutôt que de se concentrer sur les cellules elles-mêmes, l’équipe a examiné ce qui se passe après les cellules CAR-T se sont accrochées à leur cible.

En tant que cellules immunitaires, les soldats de CAR-T ont déjà des «griffes» de protéines incrustées sur leur surface qui reconnaissent toutes sortes d’envahisseurs tels que les bactéries. Cependant, les CAR-Ts sont davantage armés de griffes modifiées génétiquement qui chassent plus efficacement un type particulier de tumeur.

Ces griffes sont des armes à courte portée. Les cellules doivent interagir physiquement avec leur cible en se saisissant de protéines recouvertes de griffes à la surface de la cellule cancéreuse. Cette «poignée de main» provoque une cascade de réactions biochimiques à l’intérieur des cellules CAR-T, ce qui les incite à libérer un important nuage de substances chimiques immunitaires, appelées cytokines, toxiques pour la tumeur. Le résultat final est plutôt macabre: la tumeur «fond», se décomposant littéralement en de minuscules blocs de construction biologiques que le corps absorbe ou expulse par la suite.

Des recherches précédentes, l’équipe a constaté que le dasatinib calmait l’une des molécules impliquées dans la réaction en chaîne de CAR-T après la poignée de main. Il est donc logique que le blocage du jeu mortel du téléphone puisse mettre fin aux actions de CAR-T.

Ils ont d’abord testé leur idée dans des cellules tumorales en culture dans des boîtes de Pétri. En utilisant une recette populaire de CAR-T – une avec des taux de rémission complète élevés lors de récents essais cliniques – l’équipe a défié les tumeurs avec leurs tueurs artificiels, avec ou sans dasatinib. Remarquablement, le traitement avec le médicament a complètement arrêté la capacité de CAR-T à déchirer leurs cibles. Une dose directe a fonctionné pendant des heures et, à doses multiples, le médicament pourrait inhiber l’activité des cellules pendant au moins une semaine.

Encouragée, l’équipe a essayé le médicament sur plusieurs autres recettes de CAR-T, qui déclenchent toutes la même réaction en aval. Le truc a fonctionné à chaque fois. Elle suggère que tout type de cellules CAR-T utilisant cette voie «téléphonique» peut être contrôlé à l’aide de dasatinib, a conclu l’équipe.

Le médicament était également ajustable et réversible, deux caractéristiques extrêmement puissantes en pharmacie.

Réglable signifie que l’effet du médicament dépend de la dose: à la manière d’un cadran, l’équipe peut contrôler de manière prévisible son action inhibitrice par la quantité ajoutée. Et lorsque les CAR-T doivent retrouver toute leur vigueur, l’équipe n’a plus qu’à s’asseoir et attendre – littéralement – que la cellule métabolise le médicament. Dès que les niveaux baissent, les CAR-Ts reprennent leur activité sans effets secondaires.

Plus pertinent sur le plan clinique, le médicament ne fonctionne pas uniquement dans des cellules isolées; cela a également fonctionné chez les souris atteintes de tumeurs. Avec seulement deux doses, l’équipe a pu contrôler le traitement par CAR-T. Une fois le traitement arrêté, les cellules CAR-T sont revenues et l’équipe a de nouveau détecté leurs attaques chimiques sur les tumeurs. Parce que les cellules CAR-T coûtent cher en ingénierie, c’est un énorme avantage. Cela signifie qu’ils peuvent s’attarder à l’intérieur du corps en attendant des ordres, sans retrait complet des troupes.

Un antidote pour la surréaction immunitaire

Demandez à n’importe quel oncologue, et la «tempête de cytokines» figure en tête de liste pour les dangers de CAR-T. Étant donné que ces cellules prolifèrent à l’intérieur du corps, elles peuvent dans certaines conditions – certaines spécificités restent floues – jeter un seau de molécules immunitaires toxiques dans le corps. Cette action de purge provoque ensuite une réaction en nature des cellules immunitaires natives, libérant leurs propres cytokines.

“C’est une réponse emballée”, a déclaré Travis Young à l’Institut de recherche biomédicale de Californie. “Il n’y a aucun moyen de contrôler si ce patient aura une expansion de 100, 1000 ou 10 000 fois de leurs cellules CAR-T.”

Le résultat est une réaction immunitaire à l’échelle de la tornade qui détruit sans distinction, tumeur ou non. Chez certains patients, c’est une condamnation à mort. Étant donné que les cellules CAR-T berserk forment la racine de la tornade immunitaire, l’équipe a testé sur des souris si dasatinib pouvait neutraliser cet effet secondaire mortel. Ici, ils ont utilisé un modèle de souris précédemment montré pour induire une tempête de cytokines extrême. Toutes les souris chargées de tumeurs ont reçu CAR-T, mais certaines ont également reçu une injection de dasatinib trois heures plus tard.

Sans l’antidote, 75% des souris infusées par CAR-T sont mortes dans les deux jours. Avec la drogue, la mortalité est tombée à 30%. Ce n’est pas zéro, mais cela signifie que certains patients peuvent être sauvés.

Le contrôle est roi

Comme le dasatinib existe depuis plus de 10 ans, il existe de nombreuses données sur la manière dont le corps humain traite le médicament. L’équipe estime que prendre une pilule toutes les six heures – ou même à des intervalles plus longs – devrait permettre de garder suffisamment de médicament dans le corps pour contrôler CAR-T chez les patients.

Jusqu’à présent, ce niveau de contrôle était hors de la portée des oncologues, en dépit de nombreuses idées précédentes. L’une de ces méthodes suggérées consiste à créer un commutateur d’arrêt directement dans les cellules. Bien qu’efficace, une fois activé, il détruit également toute capacité de destruction de la tumeur. Pour continuer le traitement, le patient devrait recommencer à zéro.

«En conséquence, les médecins et les patients ont été réticents à utiliser ces interrupteurs de sécurité, même lorsque les effets secondaires… étaient graves», ont expliqué les auteurs.

Les stéroïdes sont un autre traitement courant. Cependant, lorsqu’elle a été directement opposée au dasatinib, l’équipe a constaté que les stéroïdes répondaient lentement et étaient moins efficaces pour contrôler l’action de CAR-T. Les stéroïdes augmentent également le risque d’infections, alors que dasatinib peut en réalité collaborer avec CAR-T pour améliorer encore l’efficacité du traitement du cancer.

Pour Michael Gilman, PDG de Obsidian Therapeutics basé dans le Massachusetts, l’avenir de CAR-T est prometteur, non seulement pour les cancers du sang, mais aussi pour les tumeurs solides, à condition qu’il soit maîtrisé.

«Pour que cela se produise, ces thérapies doivent être apprivoisées. Ils doivent se comporter comme des produits pharmaceutiques où les médecins ordinaires peuvent contrôler et gérer les doses avec sensibilité », a déclaré Gilman.

Crédit d’image: Meletios Verras / Shutterstock.com

Cet article est apparu en premier sur https://singularityhub.com/2019/07/10/cancer-killing-living-drug-is-made-safer-with-a-simple-off-switch/

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